原発性骨髄繊維症(PMF)(primary myelofibrosis)とは、造血幹細胞(血液をつくる元となる細胞)に異常が生じることで発症する血液の疾患です。
PMFでは骨髄内で繊維化が進行し、正常な血液細胞の産生が妨げられ、貧血や出血、また、感染しやすくなります。
中高年の方々に多く見られますが、若年層でも発症し、急速に悪化することもあるため、定期的な医療機関での検査と経過観察が重要です。
原発性骨髄繊維症(PMF)の種類(病型)
原発性骨髄繊維症(PMF)は、骨髄の線維化の程度や臨床所見に基づいて、前繊維化期PMFと繊維化期PMFという2つに分けられます。
前繊維化期PMF
前繊維化期PMFは、骨髄の線維化が軽度にとどまる初期段階で、骨髄の細胞密度が増加し、異常な巨核球(血小板を作る大型の細胞)の増殖が見られますが、線維化の程度は軽微です。
前繊維化期PMFの診断基準
主要基準 | 副基準 |
骨髄生検での巨核球増殖 | 貧血 |
WHO分類に基づく他の骨髄性腫瘍の除外 | 白血球増加 |
JAK2、CALR、MPL遺伝子変異の検出 | 脾腫(脾臓の腫れ) |
骨髄の網線維化グレード0-1 | LDH値上昇 |
前繊維化期PMFと診断するためには、すべての主要基準と少なくとも1つの副基準を満たす必要があります。
繊維化期PMF
繊維化期PMFは疾患がより進行した段階で、骨髄の線維化が顕著になり、臨床症状もより明確になってきます。
繊維化期PMFの診断基準
- 骨髄の網線維化グレード2以上
- WHO分類に基づく他の骨髄性腫瘍の除外
- 以下の副基準のうち3つ以上を満たすこと
- 貧血
- 白血球増加
- 脾腫(脾臓の腫れ)
- LDH値上昇
- 白赤芽球症(末梢血中に未熟な赤血球や白血球が出現する状態)
病型 | 骨髄線維化 | 臨床症状 | 診断基準 |
前繊維化期PMF | 軽度 | 軽微または無症状 | 主要基準すべてと副基準1つ以上 |
繊維化期PMF | 顕著 | より明確 | 骨髄線維化グレード2以上と副基準3つ以上 |
病型分類の意義
PMFの病型分類は、単に疾患の進行度を示すだけでなく、予後予測や治療方針の決定にも関わります。
前繊維化期PMFと繊維化期PMFの比較
特徴 | 前繊維化期PMF | 繊維化期PMF |
骨髄線維化 | 軽度(グレード0-1) | 顕著(グレード2以上) |
臨床症状 | 軽微または無症状 | より明確 |
血球減少 | 軽度または正常 | 顕著 |
脾腫 | 軽度または正常 | 顕著 |
予後 | 比較的良好 | やや不良 |
原発性骨髄繊維症(PMF)の主な症状
原発性骨髄繊維症(PMF)は初期段階では症状が軽いですが、病気の進行に伴いさまざまな症状が現れます。
前繊維化期PMFで見られる症状
前繊維化期PMFでは多くの患者が無症状であるか、軽度の症状しか感じないことがほとんどです。
軽度の症状
症状 | 特徴 |
疲労感 | 日常生活に支障をきたすほどの強い倦怠感 |
微熱 | 37度台後半の微熱が長期間続く |
寝汗 | 夜間に寝ている間に多量の発汗がある |
体重減少 | 明らかな理由がないのに体重が減少する |
繊維化期PMFの主要な症状
病気が進行して繊維化期に入ると、よりはっきりとした症状が生じます。
繊維化期PMFで見られる症状
- 貧血に伴う症状(息切れ、倦怠感、めまい、動悸)
- 感染症にかかりやすくなる(易感染性)
- 出血傾向の増加(皮下出血、鼻出血が生じやすいなど)
- 脾腫(脾臓の腫大)に伴う症状(左上腹部の不快感や疼痛、早期満腹感)
- 骨痛(特に腰部や肋骨周辺)
- 掻痒感(体のかゆみ)
- 血栓症のリスク上昇
症状の中でも、脾腫(脾臓の腫れ)は特徴的な症状です。
脾腫の程度 | 症状 |
軽度 | 医師が触診で脾臓を触知できる |
中等度 | 左上腹部の膨隆が認められる |
重度 | 腹部全体の膨満感、早期満腹感が顕著になる |
脾腫が進行すると、腹部の圧迫感や食事摂取量の減少といった問題が出てきます。
症状の進行
PMFは緩やかに時間をかけて症状が進行することもあれば、短期間で急速に症状が悪化することもあります。
進行の速度 | 特徴 |
緩徐進行 | 数年かけて徐々に症状が進展 |
中等度進行 | 1〜2年程度で症状が顕在化 |
急速進行 | 数か月という短期間で重篤な症状が出現 |
原発性骨髄繊維症(PMF)の原因
原発性骨髄繊維症(PMF)の原因は、遺伝子変異、炎症性サイトカイン(体内で炎症を引き起こす物質)の過剰産生、骨髄微小環境の変化などです。
遺伝子変異
PMFの発症には造血幹細胞における遺伝子変異が関与していて、主要な原因遺伝は、JAK2、CALR、MPLです。
遺伝子変異は、細胞の増殖シグナルを常に活性化させる「ドライバー変異」として機能し、異常な造血幹細胞のクローン性増殖(同じ遺伝子変異を持つ細胞が増える現象)を起こします。
遺伝子 | 変異頻度 | 機能 |
JAK2 | 約60% | シグナル伝達 |
CALR | 約25% | カルシウム恒常性 |
MPL | 約5% | トロンボポエチン受容体 |
炎症性サイトカインの過剰産生
遺伝子変異を持つ異常造血幹細胞は炎症性サイトカインを過剰に産生し、骨髄微小環境に大きな影響を与え、PMFの病態形成に関係しています。
代表的な炎症性サイトカイン
- TGF-β:線維芽細胞(コラーゲンなどを作る細胞)の活性化と細胞外マトリックスの産生促進
- PDGF:線維芽細胞の増殖と遊走の促進
- IL-8:血管新生の促進
- TNF-α:炎症反応の増強と骨髄微小環境の破壊
- IL-6:造血前駆細胞の増殖促進と急性期反応の誘導
サイトカインが複合的に作用することで、骨髄の線維化や異常な血管新生が進行し、PMFの特徴的な病態が見られるようになります。
骨髄微小環境の変化
PMFでは、造血幹細胞の異常と炎症性サイトカインの過剰産生により、骨髄微小環境が大きく変化し、PMFの病態をさらに悪化させる要因です。
変化 | 影響 |
線維化 | 造血空間の減少 |
異常血管新生 | 酸素供給の不均衡 |
骨髄ニッチの破壊 | 正常造血幹細胞の維持困難 |
エピジェネティック異常
PMFの発症にはエピジェネティックな変化(DNAの配列変化を伴わずに遺伝子発現を制御する機構の異常)も関与していることが明らかになってきました。
PMFでは、DNAメチル化(DNAに目印をつける化学的な変化)やヒストン修飾(DNAを巻き付けているタンパク質の変化)の異常が報告されています。
環境因子と二次性骨髄繊維症
原発性骨髄繊維症とは別に、二次性骨髄繊維症と呼ばれる病態もあります。
二次性骨髄繊維症は、既存の血液疾患や環境因子によって起きる骨髄線維化です。
二次性骨髄繊維の原因
- 他の骨髄増殖性腫瘍(真性多血症、本態性血小板血症など)
- 自己免疫疾患
- 慢性感染症
- 有毒物質への長期曝露
このような要因が長期間持続することで二次的に骨髄の線維化が進行し、PMFに似た症状を起こします。
原因 | 特徴 |
原発性骨髄繊維症 | 遺伝子変異が主因 |
二次性骨髄繊維症 | 既存疾患や環境因子が原因 |
診察(検査)と診断
原発性骨髄繊維症(PMF)の診断は、患者さんの症状評価、血液検査、そして骨髄生検を含む複数の段階を経て進められます。
初診時の臨床評価
PMFの問診では患者さんの症状や過去の病歴、ご家族の病歴などを聴き取り、PMFを示唆する兆候がないかを観察します。
評価項目 | 内容 |
問診 | 体のだるさ、発熱、体重減少などの全身に関わる症状の有無 |
身体診察 | 脾臓や肝臓の腫れの触診、皮膚や粘膜の色の変化の確認 |
脾臓の腫れの有無は非常に重要な所見で、触診によって脾臓の大きさを確認することがPMFを疑うきっかけとなることが多いです。
血液検査
PMFでは特徴的な血液の状態の異常が見られることが多く、検査結果は診断の重要な手がかりです。
- 全血球計算(CBC) 貧血の程度、血小板数の異常、白血球数の増加などを確認
- 末梢血塗抹標本 涙滴形赤血球、大型の血小板、未熟な血液細胞(芽球)の存在を観察
- LDH(乳酸脱水素酵素)値の上昇を確認
- CRP(C反応性タンパク)値の上昇を確認
検査結果は、PMFの疑いを強める重要な指標であるものの、確定診断にはさらなる精密検査が必要です。
骨髄生検と遺伝子検査
PMFの確定診断を行うためには、骨髄生検が必須です。
骨髄生検では、骨髄の線維化の程度や血液を作る細胞(造血細胞)の異常な増え方のパターンを直接観察できます。
検査項目 | 確認内容 |
骨髄生検 | 骨髄の線維化の程度、巨核球(血小板を作る大型の細胞)の集まり、異常な血管の増生 |
遺伝子検査 | JAK2、CALR、MPL遺伝子の変異の有無 |
骨髄生検に加えて、特定の遺伝子変異を調べることも診断基準の一つで、JAK2、CALR、MPL遺伝子の変異はPMFに特徴的なものです。
鑑別診断の重要性
PMFの診断を進める過程において、PMFと似た症状を示す他の病気との鑑別が重要です。
特に、他の骨髄増殖性腫瘍(真性多血症や本態性血小板血症など)との区別や、他の原因で起こる二次性の骨髄繊維症との鑑別が必要です。
原発性骨髄繊維症(PMF)の治療法と処方薬、治療期間
原発性骨髄繊維症(PMF)の治療の目的は、症状の緩和、血球数の正常化、疾患の進行抑制、根治です。
PMFの治療法は、薬物療法、輸血療法、脾臓摘出術、そして適応のある患者さんには造血幹細胞移植が選択されます。
薬物療法
PMFの薬物療法は、症状の緩和と疾患の進行抑制を目的として行われます。
薬剤名 | 効果 |
ルキソリチニブ | JAK1/2阻害、脾腫(脾臓の腫れ)縮小、全身症状改善 |
ヒドロキシウレア | 骨髄増殖抑制、血球数コントロール |
インターフェロン-α | 骨髄線維化抑制、血球数正常化 |
ダナゾール | 貧血改善 |
輸血療法
PMFに伴う貧血の管理には、輸血療法が欠かせません。
輸血依存度が高くなるにつれ、鉄過剰症(体内に鉄分が過剰に蓄積する状態)のリスクが増大するため、鉄キレート療法(過剰な鉄分を体外に排出する治療)の併用が検討されます。
脾臓摘出術
脾臓の腫れが大きいPMF患者さんに対しては、摘出術を選択することがあります。
手術の目的
- 腹部症状の軽減
- 血球減少の改善
- 輸血依存度の軽減
- 門脈圧亢進症(門脈の血圧が異常に高くなる状態)の改善
造血幹細胞移植
造血幹細胞移植は、現時点でPMFに対する唯一の根治的治療法です。
適応基準 | 内容 |
年齢 | 通常65歳以下 |
全身状態 | 良好であること |
リスク分類 | 中間-2リスク以上 |
ドナー | HLA適合ドナーの存在 |
治療期間
PMFの治療法と治療期間
- 薬物療法:多くの場合、生涯にわたる継続投与が必要
- 輸血療法:貧血の程度に応じて期間が変動
- 脾臓摘出術:一回の手術で、術後の長期フォローアップが必要
- 造血幹細胞移植:移植後の免疫抑制療法や合併症管理のため、数年以上の長期フォローアップ
治療法 | 典型的な期間 |
薬物療法 | 生涯継続 |
輸血療法 | 状態に応じて変動 |
造血幹細胞移植 | 移植後数年以上のフォローアップ |
原発性骨髄繊維症(PMF)の治療における副作用やリスク
原発性骨髄繊維症(PMF)の治療に伴う副作用やリスクは、使用するる薬や治療方法によって異なります。
薬物療法の副作用
PMFの治療で使用される薬には、それぞれ特有の副作用があります。
主要な治療薬の一つであるJAK阻害剤(JAK遺伝子の働きを抑える薬)では、以下の副作用が報告されています。
- 血球減少(赤血球、血小板、白血球の数が減る)
- 感染症にかかりやすくなる
- 肝臓の機能が低下する
- 頭痛やめまいがする
副作用が起きていないかを確認するため、定期的に血液検査や肝機能検査を行います。
副作用 | 対処法 |
血球減少 | 薬の量を調整したり、輸血を行ったりする |
感染症 | 抗生物質を使ったり、感染を予防する措置を取ったりする |
造血幹細胞移植のリスク
症状が重いかったり若い患者さんでは、造血幹細胞移植(血液を作る元となる細胞を移植する治療)が選ばれることがあり、いくつかの重大なリスクが伴います。
リスク | 内容 |
移植片対宿主病(GVHD) | 移植された細胞が患者さんの体を攻撃 |
感染症 | 免疫力が低下することで、普段なら問題ない微生物にも感染しやすくなる |
GVHDには急性と慢性の2種類があり、皮膚や肝臓、消化管などに症状が現れ、感染症については、ウイルスや細菌、カビなど、さまざまな種類の病原体による感染のリスクが高まります。
リスクに対処するために、予防的に薬を使用したり、患者さんの状態を細かく観察することが大切です。
輸血療法に関連するリスク
PMFの患者さんでは、頻繁に輸血が必要になることがあります。
輸血のリスク
- 鉄過剰症何度も輸血を受けることで、体内に鉄分が溜まりすぎてしまう
- 同種免疫反応輸血に使う血液製剤に対して、体が抗体(異物を攻撃する物質)を作る
- 感染症輸血を通じて、病気を引き起こす微生物が体内に入る
鉄過剰症は、長期間にわたって輸血を続ける場合の大きな問題で、体内の余分な鉄分を取り除く薬(鉄キレート剤)を使います。
脾臓摘出術のリスク
薬による治療で十分な効果が得られないときに行われる脾臓摘出には、手術に特有のリスクがあります。
- 手術後の感染症特に、莢膜細菌(きょうまくさいきん)と呼ばれる種類の細菌による重い感染症
- 血栓症足の深い静脈や門脈(かんぽう:肝臓に血液を運ぶ血管)に血の塊ができてしまう
- 手術後に血小板の数が増えすぎて、血栓ができやすくなる
脾臓を摘出した後は細菌に対する予防接種を受けたり、予防的に抗生物質を使用することが必要です。
治療費について
実際の治療費(医療費)が以下説明より高額になるケースが多々ございます。以下記載内容について当院では一切の責任を負いかねます事を予めご了承下さい。
薬物療法にかかる費用
PMFの薬物療法の費用
薬剤名 | 月額費用(概算) |
ルキソリチニブ | 40-60万円 |
ヒドロキシウレア | 1-3万円 |
インターフェロン-α | 5-10万円 |
薬剤は長期間の使用が必要となるため、年間の治療費は高額です。
輸血療法の費用
PMFに伴う貧血対策として行われる輸血療法も、継続的な費用がかかります。
- 赤血球輸血:1回あたり2-3万円
- 血小板輸血:1回あたり5-7万円
輸血の頻度は月に数回です。
造血幹細胞移植の費用
造血幹細胞移植の費用
項目 | 費用(概算) |
移植前検査 | 50-100万円 |
移植手術 | 500-1000万円 |
移植後管理 | 月額30-50万円 |
移植後の長期フォローアップも含めると、総額で1000万円以上になることもあります。
その他の関連費用
PMFの治療には、上記以外にも費用がかかります。
- 定期的な血液検査:月額1-2万円
- 骨髄生検:1回あたり5-10万円
- CT・MRI検査:1回あたり2-5万円
- 入院費用:1日あたり2-5万円(個室利用の場合はさらに高額)
以上
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